Uitsluitsel over de ouderdom van de Grote Kerk is niet te geven, maar archeologische gegevens laten toe te concluderen dat de kapel, genoemd in een oorkonde die in 1122 vervaardigd is, de Grote Kerk kan zijn geweest. In 1986 werd bij opgravingen onder het koor van de huidige Grote Kerk muurwerk van tufsteen aangetroffen, dat kon worden gedateerd in de twaalfde eeuw. Het gaat om een Romaans koor met een opmerkelijk ruime halfronde abcis. De binnenmaat daarvan bedraagt liefst negen meter. Helaas kon alleen een deel van het koor onderzocht worden, dus blijft voorlopig in het ongewisse of de twaalfde-eeuwse Romaanse kerk nog een voorloper heeft gehad. Wel is duidelijk dat Dordrecht in die tijd al een kerk van allure had.

Een legende
Over de stichting van de Dordtse Grote Kerk is een vijftiende-eeuwse legende bewaard gebleven. De legende vertelt dat een zekere Sura geldschieter zou zijn geweest.

Uitbreidingen
Het groeiende Dordrecht bleef zijn Grote Kerk koesteren. Uit bewaard gebleven stadsrekeningen blijkt dat in de jaren 1284 en 1285 aan de noordzijde het Onze-Lieve-Vrouwe- of Mariakoor er tegen aan gebouwd is. In de rekening zijn ook uitgaven voor de bouw van een toren opgenomen. Het lijkt niet waarschijnlijk dat deze op de plaats van de huidige toren, die uit de vijftiende eeuw stamt, is neergezet. Ook de kerk onderging een verbouwing die blijkbaar van zo grote betekenis was, dat de Utrechtse bisschop de kerk kwam wijden.
In 1367 werd de kerk van parochiekerk verheven tot kapittelkerk en ook dat gaf weer aanleiding tot bouwkundige activiteiten. Maar gegevens daarover zijn schaars, zodat over aard en omvang slechts gegist kan worden. Waarschijnlijk is het hoogkoor verbouwd en is er een kooromgang aangelegd. Met de bouw van de huidige toren is waarschijnlijk in 1339 een begin gemaakt. De torenklokken strooiden sinds 1460 hun vertrouwde klanken over de stad uit.
Omstreeks 1470 had de Grote Kerk in hoofdtrekken haar huidige vorm verkregen. Een grote brand in 1457 heeft het werk achterop gebracht, maar zeker niet ongedaan gemaakt.

De hervorming
Toen de Watergeuzen op 25 juni 1572 noodgedwongen tot de stad werden toegelaten, kwam er een einde aan vier eeuwen Rooms-Katholicisme. Altaren en heiligenbeelden werden in 1572 weggehaald, maar de muurschilderingen vereisten een andere methode van bestrijding. De witkwast was het wapen, waarmee de gekleurde konterfeitsels van schutspatronen te lijf werden gegaan. Gelukkig bleven de koorbanken, die omstreeks 1540 vervaardigd waren, gespaard. Al in 1609 trokken zij de bewondering van toeristen.
De preekstoel heeft na 1572 het altaar van de eerste plaats verdrongen. In 1597 werd er een nieuwe gemaakt, die zijn plaats kreeg in het schip van de kerk. Tot 1756 heeft hij dienst gedaan en werd toen vervangen door de huidige met marmeren voetstuk en dito kuip.

Onderhoud en restauratie
De eeuwen daarna is vooral van tijd tot tijd groot onderhoud gepleegd. Door constant geldgebrek kon soms alleen het hoogst noodzakelijke gebeuren. Maar in 1982 is na een grondige voorbereiding, waartoe ook een groot aantal financiële acties behoorde, met een grootscheepse restauratie begonnen. Deze duurde tot 1987. Maar toen was de kerk dan ook volledig in oude luister hersteld. Wie op bezoek komt, kan zich daar in eigen persoon van overtuigen.

Orgel
Reeds in de Middeleeuwen beschikte de kerk over een orgel. Want in een rekening uit 1490 lezen we over betaling van de organist. Maar van de rijke Rooms Katholieke liturgie was in de calvinistische orde van dienst van na de hervorming weinig meer overgebleven.
Het was overigens niet zo zeer de orgelmuziek waartegen de kerkenraad zich keerde als wel het "lichtvaardig" spelen. Waarmee wel zal zijn bedoeld dat de organisten het niet konden laten om af en toe enige wereldse muziek uit hun instrument te laten komen.
Toen de preekstoel in 1597 naar het schip was verplaatst, verhuisde het orgel mee en wel naar het Zuidertransept, er ongeveer recht tegenover.
In 1614 krijgt de orgelmaker Aelbert Kiespenning uit Nijmegen de opdracht een nieuw orgel te bouwen, dat geplaatst wordt tegen de oostmuur van het zuidertransept. Dit orgel wordt gekeurd door de beroemde Amsterdamse organist Jan Pietersz. Sweelinck. Voor de ondersteuning van de gemeentezang werd in 1611 een voorzanger aangesteld. Het orgel was tijdelijk uit de kerkdienst verbannen, maar sinds 1638 mocht het psalmgezang weer door orgeltonen worden gedragen. Het orgel was in ere hersteld, maar voldeed toch kennelijk niet, want in 1671 kreeg de orgelbouwer Nicolaas van Hagen opdracht tot de bouw van een nieuw instrument. Hij oriënteerde zich in zijn woonplaats Antwerpen en kon toen, ondanks de protesten van de gilden, die vonden dat het geld wel beter gebruikt kon worden, aan de slag. Geldgebrek en de oorlog tegen Frankrijk maakten dat het werk maar langzaam vorderde en in 1674 was het werk nog maar half voltooid. Het zo laten staan betekende zinloze geldverspilling. Er zat niets anders op dan maar weer een lening te sluiten en in 1675 was Nicolaas van Hagen weer volop bezig. Daarna wordt zijn naam niet meer genoemd. De Dordtse orgelbouwer Carel Jacobsz Pellereyn heeft uiteindelijk het orgel afgebouwd.
Het nieuwe orgel was voorzien van een orgelfront, waarop de wapens van de vier kerkmeesters- burgemeesters prijkten. Hallingh, Van Beveren, Van Bleijenburgh en De Witt. In het midden prijkt het wapen van Holland en de spreuk Vigilate Deo confidentes - weest waakzaam, vertrouwend op God. Op het rugwerk staat het wapen van Dordrecht, vastgehouden door twee griffioenen. Abraham en Johannes Collaert hebben de wapens in hout gesneden.
In 1762 wordt het orgel voorzien van nieuw beeldhouwwerk in rococostijl, met uitzondering van de wapens. Het snijwerk en de wapens worden wit geschilderd en de eikenhouten orgelkas krijgt een mahoniehouten kleur. Zo vormt het orgel een eenheid met de kansel.
Omstreeks 1855 is het orgel in zo'n slechte staat, dat besloten wordt een nieuw orgel te laten bouwen in de bestaande orgelkas. In 1859 wordt het nieuwe orgel, gebouwd door de orgelmaker Kam uit Rotterdam, in gebruik genomen door de organist van de Grote Kerk, Gijsbert Izaäk de Vries. Behoudens enkele kleine wijzigingen heeft het orgel nog steeds zijn originele dispositie.